脉络膜新生血管抵抗治疗的新策略

　　由贝勒医学院和休斯顿卫理公会领导的一个国际研究小组发现了一种策略，可以潜在地解决当前治疗脉络膜新生血管(CNV)的主要挑战，脉络膜新生血管(CNV)是一种侵袭性的年龄相关性黄斑变性，是老年人不可逆转失明的主要原因。

　　抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)彻底改变了CNV的治疗;然而，多达四分之一的治疗患者对这种治疗没有反应，大约三分之一的反应者在反复给药后产生耐药性。

　　通过他们开发的小鼠模型，研究人员发现，将载脂蛋白a - i结合蛋白(AIBP)与抗vegf结合可以克服抗vegf耐药性，并有效抑制CNV。这一发现为将来降低患者的抗vegf耐药性提供了可能性。这项研究发表在《通讯生物学》杂志上。

　　解决抗vegf治疗的耐药性一直具有挑战性。例如，由于对其机制了解不足和缺乏合适的动物模型，制定克服耐药性的策略受到限制。

　　傅博士与休斯敦卫理公会德贝克心脏和血管中心心血管科学副教授方龙厚博士合作，方龙厚博士是本研究的共同通讯作者。

　　他们的研究灵感来自于先前的研究，这些研究表明巨噬细胞可能在抗vegf抵抗中发挥作用，并且巨噬细胞中胆固醇积累的增加可能促进CNV。这种胆固醇积累也与侵入视网膜的异常新血管的形成有关。这些血管渗漏，促进炎症和快速的光感受器(光探测细胞)损伤。

　　此外，Fu, Fang和他们的同事以及其他研究人员已经报道AIBP促进内皮细胞和巨噬细胞中胆固醇的去除，这两种细胞类型参与了CNV的发展。

　　“总之，这些观察结果表明AIBP可能有助于克服抗vegf耐药性并有效抑制CNV，”Fu说。

　　建立动物模型以评估克服抗vegf耐药性的新方法

　　为了验证他们的假设，研究人员开发了一种抗vegf抵抗模型，通过将老年小鼠与激光治疗相结合。随着年龄的增长，小鼠对抗vegf治疗的抵抗力增强，这与巨噬细胞内胆固醇积累的增加有关。

　　研究人员在该小鼠模型中测试了AIBP和抗vegf在疾病进展中的作用。

　　在大约8周大的幼鼠中，AIBP和抗vegf在控制疾病进展方面同样有效。在大约8个月大或相当于中年人的中年小鼠中，巨噬细胞显示出胆固醇积累增加。在这一组中，与年轻小鼠相比，抗vegf治疗效果较差，但AIBP治疗对疾病的控制同样有效。

　　年龄最大的一组老鼠，大约18个月大或相当于老年人，巨噬细胞内的胆固醇积累最高，对抗vegf治疗有抵抗力。有趣的是，AIBP单独也不抑制CNV，但AIBP与抗vegf联合治疗克服了抗vegf抵抗，并强有力地抑制了47%的激光诱导的CNV。

　　这项研究也增加了我们对抗veg抵抗机制的理解。研究人员提供了强有力的证据，证明老年巨噬细胞中胆固醇的积累在抗vegf抵抗中起着核心作用，因为当巨噬细胞被化学耗尽时，老年小鼠对抗vegf治疗产生了反应。Fu, Fang及其同事提出AIBP的有益作用可能是由于其增强巨噬细胞去除胆固醇的能力和抗炎功能。

　　Fu说:“我们的发现鼓励我们在临床试验中测试AIBP和抗vegf的联合治疗，以确定它是否能帮助患者。”“预计到2020年，年龄相关性黄斑变性患者将达到1.96亿人，2040年将达到2.88亿人。人们对这种毁灭性疾病的新疗法非常感兴趣。”

　　约翰霍普金斯医学院威尔默眼科研究所视网膜部主任詹姆斯·汉达博士是该研究的合著者，他说:“与年龄有关的黄斑变性有多种因素导致其发展;因此，未来针对多种途径的治疗，比如我们在这里描述的，可能会产生更有效的结果。”

　　“作为一名心血管科学家，我的研究重点是胆固醇代谢和血管生成，即新血管的形成。我的团队已经与傅博士合作了几年，开发AIBP作为老年性黄斑变性的潜在治疗方法。”“我们的研究表明，AIBP可能是治疗CNV的一种有希望的疗法。与标准的抗vegf治疗相比，AIBP通过纠正与衰老相关的不良特征来靶向多种原因的老年性黄斑变性。联合疗法可以克服抗vegf耐药性的发现显示了多学科研究的力量。”