研究人员在RNA中发现新的碱基修饰

　　在过去的十年里，表观遗传学领域的研究表明，化学修饰的碱基是人类基因组的丰富组成部分，这迫使我们放弃了自高中遗传学以来的观念，即DNA仅由四个碱基组成。

　　现在，威尔康奈尔医学院的研究人员有了一项发现，再次迫使我们重写教科书。然而，这一次的发现与RNA有关，RNA像DNA一样携带着我们的基因及其表达方式的信息。研究人员已经在RNA中发现了一种新的碱基修饰，他们说这将彻底改变我们对基因表达的理解。

　　他们的报告发表在5月17日的《细胞》杂志上，报告显示信使RNA (mRNA)，长期以来被认为是蛋白质生产的简单蓝图，通常通过在其碱基之一腺嘌呤上添加甲基来进行化学修饰。虽然mRNA被认为只包含四个核碱基，但他们的发现表明，第五种碱基n6 -甲基腺苷(m6A)遍布转录组。研究人员发现，高达20%的人类mRNA是常规甲基化的。超过5000种不同的mRNA分子含有m6A，这意味着这种修饰可能对基因的表达方式产生广泛的影响。

　　“这一发现改写了mRNA组成的基本概念，因为50年来，没有人认为mRNA包含控制功能的内部修饰，”该研究的高级研究员，威尔康奈尔医学院药理学副教授Samie R. Jaffrey博士说。

　　“我们知道，DNA和蛋白质经常被化学开关修饰，这对它们在健康和疾病方面的功能都有深远的影响。但生物学家认为mRNA只是DNA和蛋白质之间的中间物。“现在我们知道mRNA要复杂得多，RNA甲基化的缺陷会导致疾病。”

　　事实上，作为研究的一部分，研究人员证明了肥胖风险基因FTO(脂肪量和肥胖相关)编码一种能够逆转这种修饰的酶，将mRNA中的m6A残基转化为常规腺苷。携带FTO突变的人有一种过度活跃的FTO酶，导致m6A水平低，导致食物摄入和代谢异常，导致肥胖。

　　研究人员还发现了m6A与其他疾病之间的联系。

　　“我们发现m6A存在于许多与人类疾病相关的基因编码的mrna中，包括癌症以及一些脑部疾病，如自闭症、阿尔茨海默病和精神分裂症，”该研究的首席研究员、杰弗里博士实验室的博士后研究员凯特·迈耶博士说。

　　她说:“RNA的甲基化是一种可逆的修饰，似乎是各种生物途径和生理过程的核心步骤。”

　　Jaffrey博士说，第一次在mRNA中检测到m6A是在1975年，但当时科学家们不确定这一发现是否是受到其他RNA分子污染的结果。超过90%的RNA要么是转移RNA (tRNA)，要么是核糖体RNA (rRNA)，它们是细胞的主力，经常被修饰。

　　但杰弗里博士说，他一直对mRNA可以被修饰的想法很感兴趣——“DNA、蛋白质和其他形式的RNA都可以被修饰，那么mRNA为什么不能呢?”他说——因此，他和实验室的研究人员开发了一种技术，帮助他们发现从小鼠和人类样本中提取的mRNA的甲基化。

　　他们使用了两种不同的抗体来识别并结合mRNA中的m6A，以便有选择地分离含有m6A的mRNA。通过对这些mRNA进行下一代测序，他们能够识别他们分离的每个mRNA的序列。合著者Christopher Mason博士和Olivier Elemento博士是威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College)计算生物医学生理学和生物物理系的助理教授，他们随后开发了计算算法来揭示每种甲基化mrna的身份。

　　威尔康奈尔大学的研究人员不知道他们在人体中检测到的数千个m6As是如何控制mRNA的功能的，但他们确实注意到m6As位于mRNA序列的“停止密码子”附近。这些区域标志着mRNA翻译的结束，表明m6A可能影响核糖体功能。“但我们真的还不知道，”该研究的联合首席研究员梅森博士说。“它可能允许其他蛋白质与mRNA结合，或者使这些mRNA受到全新的调节途径。我们的生物信息学分析提供了一些关于甲基化对RNA功能可能影响的线索。”

　　事实上，在他们的研究中，研究人员已经发现m6A位点经常出现在mRNA的区域，这些区域在几种脊椎动物中都是高度保守的。梅森博士说:“这表明m6A位点不仅对人类很重要，而且在数亿年的进化过程中被选择维持下来，因此可能对所有动物都至关重要。”

　　他补充说:“这是第一次证明了外转录组修饰——RNA功能的改变不是由于底层序列的改变。”

　　Jaffrey博士说:“当你考虑到mRNA已经存在了这么长时间，却没有人意识到它们以这种方式被调节时，这些发现真的非常非常令人兴奋和惊讶。”“就在我们眼皮底下。”

　　除了研究m6A如何调节细胞内的mRNA外，研究人员现在还专注于识别控制mRNA甲基化的酶和途径。

　　他们的研究已经证明，FTO能够逆转腺苷甲基化，并表明它对很大一部分细胞mRNA起作用。据估计，全球有10亿人发生FTO突变，这是肥胖和2型糖尿病的主要原因。我们的研究将mRNA中的m6A水平与这些主要的健康问题联系起来，并首次确定了FTO潜在靶向的mRNA，”Meyer博士说。

　　研究人员目前正在努力了解FTO突变患者的m6A调控缺陷是如何导致肥胖和代谢紊乱的，他们还在开发测试，以快速识别抑制FTO活性的化合物。这些化合物有望抑制人类中过度活跃的FTO，可能导致糖尿病和肥胖症的新疗法。